Luận án Nghiên cứu biến tính bề mặt Nano Silica làm chất mang thuốc chống ung thư

Nội dung text: Luận án Nghiên cứu biến tính bề mặt Nano Silica làm chất mang thuốc chống ung thư

1. 85 - Tại thời điểm 6 giờ đến 12 giờ, nghiên cứu cũng tiến hành lấy mẫu 3 lần đo được lượng thuốc giải phóng là 31,31% thuốc được mang. - Tại thời điểm 72 giờ, thì tổng lượng thuốc giải phóng là 54,15% lượng thuốc được mang. Nhận thấy rất rõ, so với các thời điểm trước thì quá trình giải phóng thuốc bắt đầu yếu dần đi, thỏa mãn điều kiện mong muốn là giải phóng chậm. Đối với môi trường pH 4,5: Khảo sát thời gian 6 giờ đầu, hệ giải giải phóng với tốc độ chậm, lượng thuốc được hệ giải phóng khá nhiều so với hệ 7,4. - Trong một giờ đầu tiên nghiên cứu tiến hành lấy mẫu 3 lần lượng thuốc trung bình giải phóng là 32,79 %. - Tại thời điểm từ 6 giờ đến 12 giờ, nghiên cứu cũng tiến hành lấy mẫu 3 lần với lượng thuốc được hệ giải phóng là 71,20% lượng thuốc được mang. Tại thời điểm này lượng thuốc được hệ giải phóng ra khá tốt - Tại thời điểm 72 giờ, thì tổng lượng thuốc giải phóng là 80,10% lượng thuốc được mang. Nhận thấy rất rõ, so với các thời điểm trước thì quá trình giải phóng bắt đầu tăng chậm và cao nhất ở 96 giờ là 80,32. Sau khi khảo sát giải phóng DOX của hệ PNS-APTES, từ số liệu cho thấy, ở môi trường pH 7,4 hệ silica được biến tính APTES giải phóng thuốc rất yếu, chỉ có 54,85% sau 96 giờ, ít hơn lượng thuốc mà hệ giải phóng ở môi trường pH 4,5 là 80,32% tại thời điểm 96 giờ. Vậy thỏa điều kiện là giải phóng tốt trong điều kiện pH kém pH 4,5 (gần giống pH của tế bào ung thư) và giải phóng ít trong môi trường pH 7,4 (gần giống pH của tế bào lành). 3.3.5. Kết quả mang và giải phóng PNS-APTES-Anhydrid Succinic-Gelatin (PNS- APTES-COOH-GE là chất mang thuốc 4) 3.3.5.1. Kết quả mang 5-FU của PNS-APTES-COOH-GE Để xác định khối lượng thuốc trong mẫu cần dùng phương pháp đo HPLC và đường chuẩn đã lập để xác định hàm lượng thuốc trong hai dung dịch A (dung dịch trước mang thuốc) và dung dịch B (dung dịch sau mang thuốc). Sau khi có được nồng độ thuốc 5-FU trong hai dung dịch ta có thể tính được khối lượng thuốc, gọi là mA và mB. Qua đó, khối lượng thuốc chứa trong hạt được tính như sau mA - mB. Khối lượng thuốc ban đầu là mA và
2. 87 Hình 3.35. Phổ HPLC của 5-FU (a) và HPLC của hệ PNS-APTES-COOH-GE mang 5-FU giải phóng (b) 3.3.5.3. Kết quả mang DOX của PNS-APTES-COOH-GE Tương tự các thí nghiệm khảo sát mang thuốc DOX trên PNS đã biến tínhvà dựa vào phương pháp so màu bằng UV-Vis cùng với đường chuẩn của thuốc DOX đã xây dựng ở phần trên ta sẽ xác định được hai giá trị DLE và DLC lần lượt là 55,90 ± 1,72%và 10,06 ± 0,32 %. 3.3.5.4. Kết quả giải phóng DOX của PNS-APTES-COOH-GE Sau những khoảng thời gian tiến hành thí nghiệm giải phóng trong hai môi trường khác nhau và tiến hành đo UV-VIS, quy đổi thành nồng độ ta thu được số liệu được biểu diễn trong đồ thị sau Bảng 3.17. Số liệu giải phóng DOX của PNS-APTES-COOH-GE tại pH 7,4 và 4,5 Thời gian giải phóng (giờ) Tỷ lệ giải phóng (%) pH = 7,4 pH = 4,5 0 0,00 0,00 1 6,29 18,71 2 10,99 29,75
3. 89 3.3.6. Kết quả mang và giải phóng PNS-APTES-Anhydrid Succinic- Gelatin-mPEG (gọi tắt là PNS-GEL-mPEG là chất mang thuốc 5) 3.3.6.1. Khảo sát khả năng mang 5-FU của hệ PNS-GEL-mPEG Dùng phương pháp đo HPLC lượng thuốc tự do được sau 1 giờ, 3 giờ và 6 giờ, ta có kết quả như sau: Bảng 3.18. Số liệu biểu thị khối lượng thuốc 5-FU được mang trong 60 mg PNS-GEL- mPEG Lượng thuốc tự do Lượng thuốc được mang Mẫu (mg) (mg) PNS-GEL-mPEG 5,95 9,05 Từ dữ liệu HPLC ta tính được hiệu suất tải thuốc và khả năng mang thuốc 5-FU của chất mang PNS-GEL-mPEGlà DLE = 63,33 ± 1,12% và DLC = 13,10± 0,32%. 3.3.6.2. Khảo sát khả năng giải phóng 5-FU của hệ PNS-GEL-mPEG Sau khi hệ PNS-APTES-Ge-mPEG mang 5-FU, ta tiến hành giải phóng trong thời gian 1 giờ, 2 giờ, 3 giờ, 24 giờ và 48 giờ với 2 môi trường dung dịch đệm phosphat (PBS)(pH 7,4) và đệm acetat (pH 4,5). Kết quả HPLC cho thấy lượng thuốc giải phóng ra bằng 0 (mg). Vậy 5-FU đã bị giữ chặt trong PNS-APTES-Anhydrid Succinic-Ge-mPEG, không thể giải phóng ra trong 2 môi trường đệm.
4. 91 12 27,90 65,80 24 30,06 70,06 36 32,30 74,30 48 33,20 75,03 72 33,30 75,07 84 33,30 75,09 96 33,30 75,09 Hình 3.38. So sánh giải phóng DOX của PNS và PNS-GEL-mPEG tại pH 7,4 và 4,5 Đối với môi trường pH 7,4: - Trong 6 giờ đầu, hệ giải phóng thuốc với tốc độ chậm, lượng thuốc được hệ giải phóng không nhiều chỉ có 22,40% so với lượng thuốc được mang. - Trong 6 giờ tiếp theo (thời điểm 12 giờ), lượng thuốc DOX được hệ giải phóng là 27,90% lượng thuốc được mang. - Tại thời điểm 36 giờ, tổng lượng thuốc DOX được hệ giải phóng là 32,30 % lượng thuốc được mang. - Trong khoảng 12 giờ đến 48 giờ, hệ có dấu hiệu giải phóng thuốc ít dần vì chỉ giải phóng thêm 5,30%. - Tại thời điểm 72 giờ, tổng lượng thuốc giải phóng ra là 33,30% lượng thuốc được mang. Nhận thấy rất rõ, so với các thời điểm trước thì quá trình giải phóng thuốc bắt đầu yếu dần đi. Kết quả giải phóng DOX như thế đạt mục tiêu là hệ biến tính mang thuốc giải phóng chậm tại môi trường 7,4 Đối với môi trường pH 4,5:
5. 93 12 27,90 66,50 24 30,06 74,06 36 32,30 79,30 48 33,20 83,73 60 - 84,02 72 33,30 75,09 84 33,30 75,09 96 33,30 75,09 Hình 3.39. Đồ thị so sánh khả năng giải phóng DOX của PNS và PNS-GEL-mPEG tại pH 7,4 Nhận xét Qua đồ thị so sánh khả năng giải phóng DOX của chất mang PNS chưa biến tính và chất mang PNS-APTES-GEL-mPEG ta nhận thấy tại môi trường pH 7,4 (môi trường tế bào lành) hệ nano silica xốp chưa biến tính (PNS) giải phóng DOX khá nhiều không đạt mục tiêu là chất mang thuốc phải bảo vệ thuốc lưu thông trong hệ tuần hoàn máu đến đúng mục tiêu là tế bào ung thư (pH khoảng 4÷5) mới được giải phóng. Từ đó cho thấy việc biến tính PNS là rất có ý nghĩa. 3.3.7. Kết quả mang và giải phóng của hệ PNS@CS-PEG 3.3.7.1. Kết quả mang thuốc DOX của PNS@CS-PEG Sau khi đo UV vis lượng thuốc tự do chưa mang được, ta có kết quả như sau: Hiệu suất tải thuốc (DLE): 57,81 ± 1,45% Khả năng mang thuốc của hạt (DLC): 11,79± 0,29 (%)
6. 95 Trong tổng cộng 6 giờ đầu chất mang giải phóng 65,29% lượng thuốc được mang trong hệ PNS@CS-PEG ở môi trường pH 4,5. Cũng trong 6 giờ đầu nhưng trong môi trường pH 7,4 lượng thuốc phóng tích là 35,56%. Vậy bước đầu cho thấy thuốc giải phóng tốt trong môi trường pH 4,5 (gần giống với pH của tế bào ung thư). Trong khoảng từ 6 giờ đến 96 giờ chất mang giải phóng được 76,73 % tại pH 4.5 trong khi tại pH 7,4 thì 42,28%. Ta thấy, thuốc sẽ giải phóng nhiều ở điều kiện pH 4.5 (gần giống pH của tế bào ung thư). Bên cạnh đó, chất mang PNS@CS-PEG còn có liên kết disulfide liên kết này rất bền trong môi trường trung tính (môi trường tế bào lành) nhưng trong môi trường của tế bào ung thư thì hàm lượng gluthathione cao rất nhiều sẽ phá vỡ cầu nối SS giải phóng tại tế bào ung thư một cách hiệu quả [93, 94]. Các hệ biến tính PNS tạo ra các chất mang thuốc 1 (PNS-GPTMS-Hydrazine), chất mang thuốc 2 (PNS-GPTMS-CS-mPEG), chất mang thuốc 3 (PNS-APTES), chất mang thuốc 4 (PNS-APTES-COOH-GE), chất mang thuốc 5 (PNS-GEL-mPEG) đều giữ chặt thuốc 5-FU trong hệ do tương tác tĩnh điện giữa thuốc và chất mang và không giải phóng được 5-FU trong cả 2 môi trường acid và trung tính nên khi tổng hợp chất mang thuốc 6 (PNS@CS-PEG) chúng tôi không tiến hành giải phóng 5-FU trong trường hợp này. 3.3.8. Nhận xét chung cho tất cả các kết quả mang và giải phóng thuốc Sau khi khảo sát hiệu suất mang thuốc, khả năng mang giải phóng thuốc của hệ PNS chưa biến tính và hệ PNS biến tính qua các cấp độ khác nhau chúng ta nhận thấy rằng hệ biến tính PNS-APTES-Anhydrid Succinic- Gelatin-mPEG (gọi tắt là PNS-GEL-mPEG) cho hiệu suất mang thuốc DOX cao nhất (85,88 ± 1,15%). Bên cạnh đó hệ PNS-GPTMS-CS- mPEG cũng cho hiệu suất mang thuốc DOX khá cao so với nhưng nghiên cứu trước kia. Lý giải cho kết quả khả quan này là dựa vào liên kết imine của thuốc DOX và chất mang. Sự hình thành liên kết imine (hay còn gọi liên kết bazơ Schiff) giữa DOX và chất mang trên cơ sở như sau: Trong cấu trúc hóa học của thuốc DOX có nhóm NH2 (nhóm amino) đây là một nhóm hoạt hóa khá mạnh do có đôi điện tử linh hoạt (tự do) dễ dàng cho điện tử vào những tâm thiếu điện tử. Hai hệ biến tính lên nano silica xốp (PNS) được chọn là hệ (CS-mPEG và GEL- mPEG) đều có nhóm ( ) thiếu điện tử dễ dàng nhận điện tử từ nhóm NH2 của thuốc DOX tạo thành liên kết imine giữa chất mang thuốc và DOX. Và một điều thú vị nữa
7. 97 Qua bảng 3.23 nhận thấy hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG mang thuốc 5-FU hiệu quả nhất do tương tác tĩnh điện giữa chất mang và thuốc tuy nhiên với cách mang thuốc nén chặt vào vật liệu thì hệ không thể giải phóng được thuốc. Nhưng nếu mang thuốc theo cách thông thường giống như mang DOX thì thuốc không vào vật liệu. Vậy vật liệu nano silica xốp biến tính cho hiệu quả khá cao đối với DOX nhưng không phù hợp với 5-FU. Bảng 3.23. So sánh hiệu suất mang thuốc và khả năng giải phóng 5-FU của PNS và các hệ PNS biến tính Mẫu DLE (%) DLC(%) Tỷ lệ giải phóng thuốc DOX sau 96 giờ (%) pH 7,4 pH 4,5 PNS-GPTMS-CS- 70,04 ± 2,60 14,38 ± 0,50 0 0 mPEG mang 5-FU PNS-APTES-Ge-mPEG 63,33 ± 1,12% 13,10± 0,32% 0 0 mangthuốc 5-FU PNS-GPTMS- 22,60 ± 1,27 5.35± 0.16 0 0 Hydrazine mang 5-FU PNS-APTES-COOH- 20,41± 1,35 5,35± 0.21 0 0 GE mangthuốc 5-FU PNS-APTES mang 5- 19,53 ± 1,20 4,65 ± 0,19 0 0 FU PNS mang 5-FU 15,60 ± 1,85 3,75 ± 0,12 0 0 3.4. Kết quả thử độc tính tế bào Từ bảng kết quả 3.23 sau khi khảo sát hiệu quả mang và giải phóng thuốc của các hệ nano silica biến tính, nhận thấy hệ PNS-APTES-COOH-GE mang DOX có tỷ lệ giải phóng thuốc ở tế bào lành (pH 7,4) là thấp nhất nên chọn để đánh giá độc tính tế bào. Hệ PNS-APTES-COOH-GE (chất mang rỗng); DOX@ PNS-APTES-COOH-GE (PNS- APTES-COOH-GE mang DOX) và DOX tự do được thử nghiệm độc tính trên các dòng tế bào Hela (ung thư cổ tử cung), MCF-7 (ung thư vú) và Fibroblast (nguyên bào sợi) [100]. Kết quả khảo sát tính tương hợp sinh học trên cơ sở đo độc tính tế bào được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Sinh học Phân tử-Bộ môn Di truyền-ĐHKHTN Tp.HCM theo phương pháp nhuộm SRB.
8. 99 phục vấn đề này chúng ta có thể thay đổi tỷ lệ thuốc và chất mang hoặc tăng lượng gelatin khi biến tính nhằm tăng lượng thuốc được mang.
9. 101 lâu dài. Khi đến gần tế bào ung thư (pH khoảng 4,5) thì liên kết imine trở nên kém bền sẽ bị phá vỡ, lúc này giải phóng đúng mục tiêu là tế bào ung thư. Tất cả những hệ biến tính đã thực hiện là hệ mang thuốc DOX nhạy pH khá tốt. 4.2. Kiến nghị - Tiếp tục nghiên cứu tổng hợp vật liệu nano silica từ nguồn nguyên liệu sinh khối. - Tiếp tục biến tính trên vật liệu nano silica được sản xuất từ nguồn nguyên liệu sinh khối với tiêu chí an toàn dược liệu và thân thiện với môi trường. - Thử độc tính tế bào vật liệu nano silica sản xuất từ nguồn nguyên liệu sinh khối. - Hệ biến PNS-APTES-COOH-GE mang DOX vẫn chưa gây độc đối với tế bào ung thư cổ tử cung (Hela), nên cần thay đổi tỷ lệ thuốc và chất mang hoặc tăng lượng gelatin khi biến tính.
10. 103 19. Rao, K.S., et al., A novel method for synthesis of silica nanoparticles. Journal of colloid and interface science, 2005. 289(1): p. 125-131. 20. Jal, P., et al., Synthesis and characterization of nanosilica prepared by precipitation method. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2004. 240(1-3): p. 173-178. 21. Silva, G.A., Introduction to nanotechnology and its applications to medicine. Surgical neurology, 2004. 61(3): p. 216-220. 22. Shi, J., et al., Schiff based injectable hydrogel for in situ pH-triggered delivery of doxorubicin for breast tumor treatment. Polymer Chemistry, 2014. 5(21): p. 6180- 6189. 23. Karnati, S.R., et al., Application of surface-modified silica nanoparticles with dual silane coupling agents in bitumen for performance enhancement. Construction and Building Materials, 2020. 244: p. 118324. 24. Edrissi, M., M. Soleymani, and M. Adinehnia, Synthesis of Silica Nanoparticles by Ultrasound‐Assisted Sol‐Gel Method: Optimized by Taguchi Robust Design. Chemical engineering & technology, 2011. 34(11): p. 1813-1819. 25. Zohreh, N., S.H. Hosseini, and A. Pourjavadi, Hydrazine-modified starch coated magnetic nanoparticles as an effective pH-responsive nanocarrier for doxorubicin delivery. Journal of Industrial and Engineering Chemistry, 2016. 39: p. 203-209. 26. Sonawane, S.J., R.S. Kalhapure, and T. Govender, Hydrazone linkages in pH responsive drug delivery systems. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017. 99: p. 45-65. 27. Narayan, R., et al., Mesoporous silica nanoparticles: A comprehensive review on synthesis and recent advances. Pharmaceutics, 2018. 10(3): p. 118. 28. Tomalia, D.A., Birth of a new macromolecular architecture: dendrimers as quantized building blocks for nanoscale synthetic polymer chemistry. Progress in Polymer Science, 2005. 30(3-4): p. 294-324. 29. Garg, U., et al., Current advances in chitosan nanoparticles based drug delivery and targeting. Advanced pharmaceutical bulletin, 2019. 9(2): p. 195. 30. Bernkop-Schnürch, A. and S. Dünnhaupt, Chitosan-based drug delivery systems. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 2012. 81(3): p. 463-469. 31. Wübbeler, J.H., et al., Biodegradation of the xenobiotic organic disulphide 4, 4′- dithiodibutyric acid by Rhodococcus erythropolis strain MI2 and comparison with the microbial utilization of 3, 3′-dithiodipropionic acid and 3, 3′-thiodipropionic acid. Microbiology, 2010. 156(4): p. 1221-1233. 32. Qiu, L., C.-Y. Hong, and C.-Y. Pan, Doxorubicin-loaded aromatic imine-contained amphiphilic branched star polymer micelles: synthesis, self-assembly, and drug delivery. International journal of nanomedicine, 2015. 10: p. 3623. 33. Wang, Y., et al., A charge-conversional intracellular-activated polymeric prodrug for tumor therapy. Polymer Chemistry, 2016. 7(12): p. 2253-2263. 34. Ding, Y., et al., Polymerizable disulfide paclitaxel prodrug for controlled drug delivery. Materials Science and Engineering: C, 2014. 44: p. 386-390. 35. Cuong, N.-V., Y.-L. Li, and M.-F. Hsieh, Targeted delivery of doxorubicin to human breast cancers by folate-decorated star-shaped PEG–PCL micelle. Journal of Materials Chemistry, 2012. 22(3): p. 1006-1020.
11. 105 56. Sun, L., et al., Preparation of 5-fluorouracil-loaded chitosan nanoparticles and study of the sustained release in vitro and in vivo. Asian journal of pharmaceutical sciences, 2017. 12(5): p. 418-423. 57. Wang, X., et al., Increasing the cytotoxicity of doxorubicin in breast cancer MCF-7 cells with multidrug resistance using a mesoporous silica nanoparticle drug delivery system. International journal of clinical and experimental pathology, 2014. 7(4): p. 1337. 58. Cuong, N.-V., et al., Doxorubicin-loaded PEG-PCL-PEG micelle using xenograft model of nude mice: Effect of multiple administration of micelle on the suppression of human breast cancer. Cancers, 2010. 3(1): p. 61-78. 59. Danaei, M., et al., Impact of particle size and polydispersity index on the clinical applications of lipidic nanocarrier systems. Pharmaceutics, 2018. 10(2): p. 57. 60. Bogush, G. and C. Zukoski Iv, Studies of the kinetics of the precipitation of uniform silica particles through the hydrolysis and condensation of silicon alkoxides. Journal of Colloid and Interface Science, 1991. 142(1): p. 1-18. 61. IA Rahman, V.P., Synthesis of silica nanoparticles by sol-gel: size-dependent properties, surface modification, and applications in silica-polymer nanocomposites—a review. Journal of Nanomaterials, 2012: p. 2-3. 62. Stöber, W., A. Fink, and E. Bohn, Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range. Journal of colloid and interface science, 1968. 26(1): p. 62- 69. 63. Bogush, G., M. Tracy, and C. Zukoski Iv, Preparation of monodisperse silica particles: control of size and mass fraction. Journal of non-crystalline solids, 1988. 104(1): p. 95-106. 64. Van Helden, A., J. Jansen, and A. Vrij, Preparation and characterization of spherical monodisperse silica dispersions in nonaqueous solvents. Journal of colloid and interface science, 1981. 81(2): p. 354-368. 65. Matsoukas, T. and E. Gulari, Dynamics of growth of silica particles from ammonia- catalyzed hydrolysis of tetra-ethyl-orthosilicate. Journal of colloid and interface science, 1988. 124(1): p. 252-261. 66. Biricik, H. and N. Sarier, Comparative study of the characteristics of nano silica-, silica fume-and fly ash-incorporated cement mortars. Materials Research, 2014. 17(3): p. 570-582. 67. Liou, T.-H. and C.-C. Yang, Synthesis and surface characteristics of nanosilica produced from alkali-extracted rice husk ash. Materials science and engineering: B, 2011. 176(7): p. 521-529. 68. Lehman, S.E., Spectroscopic studies of silica nanoparticles: magnetic resonance and nanomaterial-biological interactions. 2016. 69. Sun, J., et al., Effect of nano-SiO2 on the early hydration of alite-sulphoaluminate cement. Nanomaterials, 2017. 7(5): p. 102. 70. Ghosh, R. and S. Bhattacherjee, A review study on precipitated silica and activated carbon from rice husk. J Chem Eng Process Technol, 2013. 4(4): p. 1-7. 71. Rafi, A.A., et al., A Smart pH-responsive Nano-Carrier as a Drug Delivery System: A hybrid system comprised of mesoporous nanosilica MCM-41 (as a nano-container) & a pH-sensitive polymer (as smart reversible gatekeepers): Preparation, characterization and in vitro release studies of an anti-cancer drug. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2016. 93: p. 64-73.
12. 107 89. Patil, R., et al., Cellular delivery of doxorubicin via pH-controlled hydrazone linkage using multifunctional nano vehicle based on poly (β-L-malic acid). International journal of molecular sciences, 2012. 13(9): p. 11681-11693. 90. Ghosh, S., S.K. Goswami, and L.J. Mathias, Surface modification of nano-silica with amides and imides for use in polyester nanocomposites. Journal of Materials Chemistry A, 2013. 1(19): p. 6073-6080. 91. Tao, Y., et al., A pH-responsive polymer based on dynamic imine bonds as a drug delivery material with pseudo target release behavior. Polymer Chemistry, 2018. 9(7): p. 878-884. 92. Najafi, F., et al., Effect of grafting ratio of poly (propylene imine) dendrimer onto gold nanoparticles on the properties of colloidal hybrids, their DOX loading and release behavior and cytotoxicity. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2019. 178: p. 500-507. 93. Qiao, Z.-Y., et al., Multi-responsive nanogels containing motifs of ortho ester, oligo (ethylene glycol) and disulfide linkage as carriers of hydrophobic anti-cancer drugs. Journal of controlled release, 2011. 152(1): p. 57-66. 94. Kuang, G., et al., Reduction-responsive disulfide linkage core-cross-linked polymeric micelles for site-specific drug delivery. Polymer Chemistry, 2020. 11(44): p. 7078- 7086. 95. Zhai, Y., et al., Design, synthesis, and characterization of Schiff base bond-linked pH-responsive doxorubicin prodrug based on functionalized mPEG-PCL for targeted cancer therapy. Polymers, 2018. 10(10): p. 1127. 96. DiazDuarte-Rodriguez, M., et al., Dual responsive polymersomes for gold nanorod and doxorubicin encapsulation: nanomaterials with potential use as smart drug delivery systems. Polymers, 2019. 11(6): p. 939. 97. Sun, Y., et al., RGD Peptide‐Based Target Drug Delivery of Doxorubicin Nanomedicine. Drug development research, 2017. 78(6): p. 283-291. 98. Wahbeh, J. and S. Milkowski, The use of hydrazones for biomedical applications. SLAS TECHNOLOGY: Translating Life Sciences Innovation, 2019. 24(2): p. 161- 168. 99. Qu, X. and Z. Yang, Benzoic‐Imine‐Based Physiological‐pH‐Responsive Materials for Biomedical Applications. Chemistry–An Asian Journal, 2016. 11(19): p. 2633- 2641. 100. Hira, S.K., et al., Targeted delivery of doxorubicin-loaded poly (ε-caprolactone)-b- poly (N-vinylpyrrolidone) micelles enhances antitumor effect in lymphoma. Plos one, 2014. 9(4): p. e94309. 101. Nguyen-Thi, N.-T., et al., The Engineering of Porous Silica and Hollow Silica Nanoparticles to Enhance Drug-loading Capacity. Processes, 2019. 7(11): p. 805.
13. 109 Phụ lục 2. Kết quả FTIR của PNS-GPTMS Phụ lục 3. Kết quả FTIR của CS-mPEG Phụ lục 4. Kết quả FTIR của PNS-GPTMS-CS-mPEG
14. 111 Phụ lục 8. Kết quả TGA của PNS Phụ lục 9. Kết quả TGA của PNS-APTES-COOH
15. 113 Phụ lục 12. Đường đẳng nhiệt hấp phụ BET của hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG